世宗在后宮也十分苛刻，先后冊立三位皇后，皆不得善終。第一個是陳氏。一日，帝后同坐，二個妃子上來獻茶，世宗色迷迷地看得走了神，皇后一氣之下，把茶杯一扔，皇帝勃然大怒，嚇得陳皇后流了產，竟一病身亡。第二個張皇后好心為皇伯母張太后說了一句話，就被廢棄。第三個是方皇后。世宗迷信道術，吃了不少亂七八糟的藥，這些藥大都含有鉛、砷等有毒物質，初服能使人感到輕快、強壯，并導致強烈的性沖動，但久服便會慢性中毒，使人無緣無故地發怒、癡呆。世宗本來就脾氣暴燥，服藥使他更喜怒無常，平日常常虐待宮女，稍不如意便痛加捶楚，因此殞命者達200多人。服藥使他獸性大發，以至御幸宮女太多，竟來不及封妃嬪。為煉所謂“內丹”，他殘暴地大量摧殘初次來月經的女孩。不幸的宮女對暴君恨之入骨，終于鋌而走險。嘉靖二十一年十月初九夜里，皇帝宿在曹妃宮中。皇帝熟睡之后，楊金英等十多個宮婢悄悄進入臥室，用黃綾把他的臉一蒙，大家一哄而上，有的按著胸，有的按著胳膊，有的騎在身上，還有的用釵股亂刺其胯間，楊金英把繩子套在他頸上，兩個宮女各執一端使勁拉，平時作威作福的萬歲爺眼看就要一命嗚呼。可這些生長于深宮的弱女哪有殺人的經驗，慌亂中繩套打了死結，半天也勒不死他，方皇后聞訊趕來，宮女們把燈吹滅，打了方氏，直到宦官趕來才救出皇帝。這時，他已經勒得半死，嚇得幾天都說不出話來。方后下令將楊金英等凌遲處死，曹妃平日得寵，早為方氏嫉妒，也乘機一并殺掉。事后，世宗再也不敢住在宮中，移居西苑，更為狂熱地修道。而救駕有功的方皇后，因殺了寵妃，反被皇帝記恨，后宮中失火，皇帝硬不讓救，以至方氏活活燒死。