攻破洛陽不久，李自成又率兵急襲開封。開封城墻堅固，周王又拿出大量金銀募集死士守城，義軍苦攻7天都不能攻下，李自成左目負傷，又聽說大股援軍將到，便主動撤圍。明朝廷命傅宗龍總督陜西三邊軍務，專門對付李自成，然而只項城一役便一敗涂地，總督身死荒郊。崇禎十四年底，義軍二圍開封。在城外的3000官軍，一接戰便全部投降，而城內的明軍仍拼死頑抗，義軍攻了20天還是攻不下。李自成決定用炸藥炸城，命令軍士每人沖往城下鑿取三塊城磚，完成任務的回營休息，不足數的正法，所以盡管箭如雨下，士兵仍奮勇沖上，終于挖開一個廣十丈余的大洞。然后用布袋裝了數十石火藥，布置完畢，又在洞口附近排列好馬步兵，準備城一破立刻沖進去。誰知開封城墻特別堅固，天崩地裂一聲巨響之后，城墻沒有炸塌，城外的義軍士兵卻死傷慘重。李自成只好下令撤圍。其后，義軍攻克襄城，新任陜西三邊總督汪喬年被俘身死，接著乘勝連克豫東大批城鎮，掃清了開封外圍。崇禎十五年五月，義軍三圍開封。明督師丁啟睿率大軍來援。號稱40萬，連營40里，義軍移師迎戰，大戰6日，明將左良玉率部先逃，明軍便全軍崩潰，丁啟?；诺眠B皇帝賜的劍、印、敕書都丟了。義軍復圍開封，這次采取長期圍困的戰術，至九月間，城內無糧，官軍竟挖開黃河，周王及高官乘機逃出，而城中百姓大部被淹，義軍也只得撤離。此后，官軍無力反抗，義軍很快占領了河南全省。在士人的幫助下，李自成開始進行政權建設。宋獻策初見闖王時，就獻上“十八子主神器”的讖語，說李自成上膺天命，闖王已有奪取天下之心，這一來自然正中下懷。崇禎十五年底，義軍攻克襄陽，建立了政權，李自成稱新順王。