嚴嵩倒臺，徐階成了內閣首輔。為了表明心跡，他在堂上懸掛一個條幅，上寫： “以威福還主上，以政務還諸司，以用舍刑賞還公論。”這便是他的施政綱領。徐階記取前車之鑒，所為盡與嚴嵩等相反，擬旨時必定拉上其他閣臣共議。他對皇帝說：“處事同眾便公平，公平是百善基礎，專權便有私情，有私情就百弊滋生。” 世宗當然非常滿意。過去，張璁、嚴嵩等都鼓勵皇帝猜疑苛刻，而徐階極力引導世宗對臣下寬厚，言官說了不好聽的話，皇帝欲施淫威之時，他往往委婉勸諫，使他們得以從輕發(fā)落。自嘉靖中葉以來，南北用兵，邊鎮(zhèn)大臣稍不如皇帝之意，便有殺身之禍，而閣臣只看皇帝的臉色，并不從中調護。徐階掌權后，努力保護能臣虎將，使他們得以功成名就，詔獄長期空著，君臣相安無事。世宗晚年，更熱衷修道服丹，病情日漸沉重，有時也心灰意懶，對徐階說想傳位給兒子，自己專心養(yǎng)病。徐階是明白人，哪敢勸皇帝退位，只泛泛地勸他以天下為重。嘉靖四十五年十二月，渴望成仙的世宗終于死于大內，其第三子裕王朱載垕繼位，以明年為隆慶元年 (1567年)，他便是穆宗。皇帝的逝世給革除弊政提供了機會，按慣例，遺詔由大臣起草，徐階把同僚高拱、郭樸撇在一邊，叫來精明干練的張居正共同商定。遺詔宣布，前朝弊政如齋醮、土木工程、采珠寶等一切停罷，大禮議、李福達案受害者及因勸諫得罪的官員一律復官。遺詔一出，朝野歡呼，人們將此與嘉靖初楊廷和起草的登極詔書相媲美，稱為世宗朝的始終兩大盛事。一切稱譽皆歸于徐階，同為閣臣的高拱、郭樸當然不滿，內閣之爭從此開始。郭樸宣稱： “徐公謗先帝，可斬也!” 一時出現劍拔弩張的局面。