清軍占領(lǐng)江南以后，長驅(qū)直下，一面由浙閩向廣東，一面加強(qiáng)對湘、贛的壓力。南明總督何騰蛟駐守長沙，兵少而弱。這時(shí)，大順軍的余部尚有幾十萬人，分散在鄂西、湘北。農(nóng)民軍領(lǐng)袖根據(jù)變化了的形勢，毅然改變戰(zhàn)略，聯(lián)明抗清。

當(dāng)郝?lián)u旗、劉體純率數(shù)萬農(nóng)民軍向何騰蛟靠攏時(shí)，南明官吏還以為農(nóng)民軍要攻打長沙，有的主張抗拒，有的主張?zhí)优堋＿@時(shí)，郝?lián)u旗向何騰蛟表示合作抗清的意圖，何騰蛟自知自己無法抗擊清軍的進(jìn)攻，便接受了郝?lián)u旗的建議。

于是，郝?lián)u旗招袁宗第、藺養(yǎng)成、王進(jìn)才、牛有勇來歸，增兵10余萬。不久，大順軍余部最大的一支，由李過(錦)、高一功等奉李自成妻高夫人之命率領(lǐng)進(jìn)入湘西，與南明巡撫堵胤錫合作。這樣，大順軍與南明軍隊(duì)抗清聯(lián)合戰(zhàn)線初步形成。何騰蛟又招來一些南明軍隊(duì)。于是，中南抗清勢力大增。在順治三年(1646年) 春，聯(lián)合抗清力量在岳陽與前來的清平南大將軍勒克德的滿蒙旗兵激戰(zhàn)十余次，后又在藤溪打了一次勝仗。

順治四年 (1647年)，孔有德、尚可喜、耿仲明進(jìn)攻湖南，長沙失守，何騰蛟敗走，大順軍也退入巫山、巴東一帶。清軍占有了湖南。這時(shí)，廣東義軍攻襲廣州，郝?lián)u旗輾轉(zhuǎn)而入桂林，在全州大敗清軍，使進(jìn)攻廣西的清軍只好轉(zhuǎn)回湖南。

順治五年 (1648年) 春，李過、高一功克荊州宜城，引兵東進(jìn)湖南，攻克益陽、湘潭、湘鄉(xiāng)、衡山，十二月，與其它明軍合圍長沙，直趨漢水北岸，幾乎收復(fù)了湘南全部失地。

大順軍聯(lián)明抗清，挽救了永歷政權(quán)，阻止了清軍南下，支援了大西軍，掀起了又一個(gè)全國抗清高潮。