中國還沉睡于 “天不變道亦不變” 的美夢之中時，世界已發生很大變化。“地理大發現” 之后，西方殖民者的先遣隊來到中國的大門前。最先來到的是葡萄牙人，明朝稱之為 “佛朗機”。正德九年和十年，葡萄牙商船兩次來華，都未獲準登陸，在廣東大門島進行了走私貿易就回去了。正德十二年皮來資率葡萄牙武裝船隊到廣東大門島，當地官吏阻止其進入，艦隊強行駛入內河，開往廣州，沿途鳴炮示威，中國官民十分震驚。到達廣州后，與當地官府進行交易，交易完畢，他們仍賴著不走，在廣東胡作非為。買通了鎮守太監后，皮來資和翻譯火者亞三獲準入京面見皇帝，火者亞三狡獪善辯，得到正德皇帝的賞識。不久，滿剌加國王的告急信送到京師，明朝才知道葡萄牙是個野心勃勃國家，又得知他們在廣東的惡行，認為如許其貿易，必引起南方的戰禍，便殺了火者亞三，趕走了在廣東的葡萄牙人。第二年，葡人又來到廣東新會，被明軍擊敗，明軍奪得其兩艘戰船及火炮等，士兵就把這種大炮稱為 “佛朗機”。葡萄牙人轉往浙江、福建沿海，與倭寇、海盜相勾結，進行走私貿易，貿易完畢又進行擄掠。明軍奮勇抵抗，很快把侵略者趕了出去。葡萄牙人退回了廣東。嘉靖十四年，葡萄牙人買通都指揮黃莊，以歲納保金2萬的條件，獲準在香山縣的壕境 (今澳門) 停泊。嘉靖三十二年(1553年)，葡人謊稱商船遇到風暴，要借澳門晾曬貨物，當地官員得到賄賂后，便準許其上岸租地定居。以后葡萄牙人便在此私自擴充居地，筑炮臺，設官管理，中國的行政、司法、稅收等權力逐漸被其侵奪。不到10年，澳門的葡萄牙人增至萬余，到處造西式洋房，澳門淪為列強在中國的第一塊殖民地。