清朝平定準噶爾叛亂時，原來被準部俘虜的維吾爾族各城首領大、小和卓木 (博羅尼都與霍集占)乘機逃回老家。乾隆二十二年 (1757年)，他們為恢復往日的統治，糾集維族各城上層分子發動叛亂。次年清廷派兵鎮壓，遭到拼命抵抗。但維族百姓不愿叛亂，哈密、吐魯番的伯克也協助清軍平叛。叛軍中的大多數都是被脅迫來的，一有機會就脫離叛軍。如在帕米爾高原的伊西洱庫河谷戰役中，維族首領鄂對、霍吉斯奉命在陣前舉旗大呼招降，頓時降者蔽山而下，聲如奔雷，小和卓木親自持刀截殺而不能制止，一次就歸降了12000多人。最后跟隨大、小和卓木走的只有妻子奴仆三四百人?？梢姶蟆⑿『妥磕镜呐褋y是不得人心的。

乾隆二十四年 (1759年)，清軍在各族人民的大力協助下，最后粉碎了叛亂。大、小和卓木狼狽逃至巴達克山境內，其部將把大、小和卓木兄弟捉殺后，將尸首送給了清軍。

清政府在喀什噶爾等地分設參贊大臣、辦事大臣、領隊大臣，率兵駐守。他們皆統屬于伊犁將軍。

這些措施鞏固和加強了對天山南路的統治。從此，天山南北路通稱為新疆。