起義軍聚集于河南一帶，明朝視為心腹之患，便調集大軍，規定以六月為限期消滅農民軍，在關中的洪承疇也奉命出關。起義軍又乘虛進入陜西，洪承疇便制定了在關中圍剿義軍的計劃。但是官軍投入的總兵力不足，將懦兵驕，各部難以配合，而義軍在陜西民眾的支持下，迅速擴充為百萬之眾。官軍兩次中埋伏，洪承疇的愛將艾萬年、曹文詔陣亡，洪承疇得知此訊，不禁仰面慟哭，豫楚官軍聞風喪膽。陜西連遭災荒和戰亂，城鄉殘破，眾多的起義軍無法在此存活，便又沖破了洪承疇設下的防線東進。義軍聲勢浩大，漫山遍野地涌來，人數不下數十萬，官軍不敢攔擊，只有在兩邊歡送。朝廷慌了神，調來大批軍隊，更命干將盧象升總理五省軍務，令洪承疇專管關內，盧象升對付關外。東出的農民軍主力和明軍展開了激戰，和洪承疇大戰三次，和盧象升大戰兩次，屢次戰敗，崇禎九年七月，闖王高迎祥被俘遇害，所部潰散。明軍一向把高迎祥視為天下第一勁敵。這一來真是喜出望外。此后，李自成自稱闖王，與張獻忠部同為起義軍的主力。這時，楊鶴的兒子楊嗣昌為崇禎帝賞識，被任為兵部尚書，他提出了四正六隅十面網的圍剿計劃，聯合各省力量共同作戰，并加餉加兵，以求迅速撲滅起義，起義軍面臨強大的壓力。李自成未隨大隊東出，率軍轉戰至四川，打了好幾次惡戰，入川時數十萬，出川僅數萬了，再度到陜西后又分成幾股流動作戰。陜西的官軍素以敢戰著稱，這時又受到皇帝“三月平賊”的壓力，便百倍瘋狂地追殺義軍，義軍屢次戰敗。崇禎十一年十月，李自成在潼關中了埋伏，妻女俱失，只與劉宗敏等18騎逃出，部下或死或降，官軍甚至以為他已死去。實際上李自成率殘部潛伏在商洛山中，等候再起。