張獻忠、羅汝才部再起，熊文燦驚慌失措，忙派兵追擊，結果官軍大敗而歸。崇禎得知大怒，令熊文燦削官，不久更逮捕下獄，殺頭示眾，招撫徹底失敗。楊嗣昌推薦熊文燦有罪，他只得自己請戰，皇帝當即批準，讓他以大學士兼兵部尚書的身份督師，賜給尚方寶劍。可是，這尚方寶劍豈是好拿的。張獻忠部退入川陜邊界，兩次被明軍襲擊，連遭挫折，便退入深山休整，躲過了明軍的追剿。楊嗣昌還展開政治攻勢，宣稱“能擒張獻忠者賞萬金，爵通侯”。一天早上，他剛起床，卻發現居室、公署到處都貼著紙條。上書 “有斬楊閣部頭來者，賞銀三錢”，楊嗣昌又氣又怕，從此懷疑左右都是敵人。在明軍優勢兵力的圍剿下，張獻忠的處境十分險惡，楊嗣昌一度以為抓獲獻忠指日可待。然而，統治集團內部又發生了矛盾，左良玉不聽指揮，按兵不動，張獻忠得以重整旗鼓。他聯合羅汝才部，從崇禎十三年九月起，四個月中，拖著官軍在四川腹地進行了千里大游行，伺機智取奇襲，屢敗官軍，成功地運用了 “以走致敵”的戰術。起義軍的士兵們豪邁地鼓掌而歌：“前有邵巡撫，常來團轉舞;后有廖參軍，不戰隨我行;好個楊閣部，離我三天路。”官軍被拖得疲憊不堪時，起義軍一個回馬槍，殺得追軍元氣大傷，義軍便迅速出川。張獻忠率輕騎一晝夜奔了300里，直抵襄陽城下，派部下化裝成官軍混入城內，里應外合攻下了襄陽，活捉襄王朱翊銘。張獻忠坐在襄王宮殿上，部下押上襄王，他遞給襄王一杯酒，說：“我要斬嗣昌頭，而嗣昌遠在蜀，所以只得借你的頭，使嗣昌身負失陷親王的罪責。大王努力干這一杯吧!”然后殺了襄王。楊嗣昌得知此訊，急得吐血，隨后洛陽失陷的消息傳來，他徹底失望，自殺身死。