夏言死后，嚴嵩進為首輔，前后掌權20年，成為明朝第一權相。嚴嵩吸取了夏言的教訓，在朝一直很小心，他日夜在西苑值班，顯得十分勤勉。世宗剛愎自用，嚴嵩便從不批其逆鱗，若要救某人，他往往先順著皇上痛罵此人，然后婉轉地說幾句，使皇上產生惻隱之情; 若要排斥某人，也先說他的好話，然后旁敲側擊點中皇帝最痛恨的地方，因此往往能左右皇帝的喜怒。加上世宗隱居西苑，專心拜神，大臣很少得見，嚴嵩便得以專權固寵。于是皇帝的圣旨，即使是內閣輔臣也不能知道，呈給皇帝看的內閣票擬意見，更不讓別的大臣插手。嚴嵩以佞媚得寵，并無什么才能，以后更年老糊涂，宮中傳出皇帝圣旨，他常常瞪目結舌，不知如何是好，所幸有一機靈兒子嚴世蕃，善揣摸上意，由他出主意寫的奏章往往能迎合皇帝，他們又結交內侍，皇帝有什么動靜，馬上來報，因此早就作好準備，就更討皇上歡心了。以至當有部下請示時，嚴嵩常說： “我要與小兒商量一下。” 因此，當時人說皇上不能一日無嚴嵩，嚴嵩不能一日無兒子，將他們父子稱為 “大丞相、小丞相”。嚴嵩父子仗勢欺人，枉法納賄，內外佞臣奔走其門下，犯罪免官的人納了重賄，便可復官。嚴家富可敵國，嚴世蕃得意地說：“朝廷不如我富，朝廷不如我樂。”他家倉庫裝滿了金銀財寶，世蕃妻便挖地為庫，沿深1丈，方5尺，藏入銀子，三晝夜才裝滿，后又在江西造一個比前更大的地窖，深藏金銀，其他財寶更不可勝數。大臣得罪了嚴氏，往往罷官被殺。錦衣衛經歷沈煉上疏彈劾嚴嵩十大罪狀，被謫居保安，他在鄉里招生教學，師生在一起痛罵嚴嵩，不久便被嚴嵩黨羽殺害，事后這黨羽得官不高，他說：“丞相還覺得不足嗎?”便又殺掉沈煉的二個兒子。