窮兵黷武，眾叛親離

第二次米特拉達特斯戰爭結束后，米特拉達特斯六世全力以赴地鎮壓了博斯波魯斯的起義，穩定了國內局勢。之后，他又重整旗鼓，擴充軍隊，并按羅馬的軍隊編制對自己的軍隊進行改組，供給優良裝備，還從“野蠻人”部落招募大批軍士，建立了一支包括14萬步兵和1.6萬騎兵的軍隊，對外則廣為結友，尋找同盟者，和西班牙總督塞爾托里烏斯以及地中海的海盜建立了聯系，企圖從東西兩面夾擊羅馬。公元前74年，米特拉達特斯六世以比提尼亞王位繼承者保護人自居，向羅馬宣戰。開戰初期，連續擊敗羅馬軍隊，占領比提尼亞后又推進到亞細亞行省，幾乎完全占據了赫勒斯灣沿岸。后羅馬統帥魯庫魯斯很快就扭轉了戰局，不僅收復了失地，奪回比提尼亞，而且把戰火引到本都國境。米特拉達特斯六世只好逃往亞美尼亞，魯庫魯斯率軍追蹤而至，米特拉特斯六世與其女婿只好退守阿爾塔克塞塔。此時魯庫魯斯因無力再行追擊，被撤職，從而使米特拉達特斯六世獲得反攻機會，重新回到了本都。公元前66年，龐培率軍進攻本都，在幼發拉底河米特拉達特斯六世軍隊被擊潰，逃往亞美尼亞。這時他的女婿提格累尼斯二世拒絕接納他。無奈，米特拉達特斯只得逃到其子馬卡列斯控制的博斯波魯斯，此前其子已與羅馬人建立了同盟關系，米特拉達特斯六世只好用武力將馬卡列斯置于死地，奪回了權力。在博斯波魯斯站穩后，米特拉達特斯又籌劃了一項宏偉的戰略計劃，準備把黑海北岸和多瑙河上游一帶的野蠻部落聯合起來，并和他們一起通過阿爾卑斯山突入意大利，進軍羅馬。這個遠征計劃要付諸實施，需要巨大的款項和裝備。為此，米特拉達特斯六世對當地居民加緊勒索，橫征暴斂，終于引起廣泛的不滿。帕那哥里亞首先發難，接著赫爾松涅斯、提奧多西亞、尼姆斐安等城也都爆發了起義。連米特拉達特斯六世的兒子法那西斯也站在了起義者一邊。米特拉達特斯六世被起義軍圍困在宮中，被逼無奈，就先逼迫身邊的女兒服毒自盡，然后自己也試圖服毒自盡，但毒性沒發作，只好命令自己的一個親兵刺死自己。

米特拉達特斯六世的死亡，關鍵就在于他在位期間窮兵黷武。他在位57年，大部分時間是在同羅馬爭霸戰爭中渡過的。雖然在這長時間的爭戰中，他也取得了許多勝利。但他畢竟是在向新興的強大的羅馬進行挑戰，這種挑戰要取得成功，必須要有強大的物質準備作為基礎，而這些米特拉達特斯六世顯然準備得不充分。而且，隨著一次又一次的失敗，他所能依靠的、必不可少的戰爭條件變得越來越貧乏，支持強大的征戰顯然已力不從心。但是，他對此沒有引起足夠的警覺，特別連自己的兒子馬卡利列斯都背叛了自己，他也沒有警覺起來，而是繼續準備更大的征戰。為此他橫征暴斂，人民不堪其窮兵黷武之苦，奮而反抗。在眾叛親離的打擊下，他只得自殺了事。