淝水之戰以后，東晉的外部威脅解除了，其內部的社會矛盾則日趨尖銳。謝安權重招忌，被迫出鎮廣陵(今江蘇揚州)，中央由宗室司馬道子輔政。隆安元年(397)后，南兗、荊、廣、雍諸州刺史相繼起兵反對道子專權，不久，荊州刺史桓玄吞并了其他同伙，控制了長江中、上游廣大地區，北府新軍閥劉牢之控制了長江下游的江北地區，朝廷管得住的不過蘇南、浙東的八個郡，它們幾乎承擔東晉政府的全部賦役。而且，以王、謝二姓為首的中原士族南渡時為避免與江南士族發生過于強烈的沖突，也正是擁向浙東一帶經營田莊別墅，土地關系格外緊張，階級矛盾迅速激化。道子死，子元顯擅權，為加強抗衡桓玄、劉牢之的軍力，于隆安三年(399)強制征調東南八郡“免奴為客”者當兵，成為東晉末農民大起義的導火線。起義歷時十二年，可分兩個階段。第一階段(399－402)由孫恩領導，以海島(約當今浙江舟山群島一帶)為大本營，曾四次登陸，主要活動在今浙江、江蘇的沿海地區，隊伍從一百余人發展到數十萬，屢次攻破諸郡縣，殺會稽內史王凝之。吳興太守謝邈、永嘉太守謝逸、吳郡太守袁山松、衛將軍謝琰等，聲威大振，但也多次為晉將劉牢之所敗。隆安六年(402)，孫恩攻臨海(今屬浙江)受重挫，投海自殺，家屬、士卒從死者百余人。第二階段(402－411)由盧循領導，主要活動在今東南各省的內地(此時東晉政府已加強沿海地區的防務)。盧循在孫恩死后率其余部數千人浮海南下，攻陷番禺(今廣東廣州)、始興(今廣東韶關市東南)，俘廣州刺史吳隱之，屯兵休整。義熙六年(410)，分兵兩路北進，盧循部越五嶺，攻長沙，取巴陵(今湖南岳陽)；徐道覆部破廬陵(今江西吉水北)、豫章(今江西南昌)，沿江東下。兩路義軍會師，大敗北府名將劉毅，包圍晉都建康(今江蘇南京)。晉將劉裕北伐滅南燕，率軍回救。循畏裕，用兵部署猶豫遲疑，數戰不利，南撤至廣州，轉攻交州，戰敗投水自殺，起義歸于失敗。但它基本上摧毀了東晉政權，沉重打擊了士族地主，尤其是王、謝家族從此一蹶不振。關于這次起義的史料，馮君實《晉書孫恩盧循傳箋證》(中華書局)一書搜集甚詳。關于這次起義的性質，各家看法不同，范文瀾《中國通史簡編》(人民出版社)第二編第五章第一節認為，起兵的黨徒是一群信奉五斗米道的無賴，專事屠殺擄掠，孫恩還多少算是率領農民起義，盧循則完全是五斗米道作亂。上舉馮書《前言》認為，起兵的社會基礎是尖銳復雜的階級矛盾，斗爭主力是三吳的逃亡奴隸、依附農和免奴為客者，雖然五斗米道組織群眾有消極作用，盧循主事斗爭有所變化，但均未改變農民起義的性質。